Der Enkel des Philosophen Moses Mendelssohn erhielt Unterricht in Komposition, Klavier und Violine von Johann Nepomuk Hummel, Ignaz Moscheles, Carl Friedrich Zelter und Julius Rietz. Mit seiner Schwester Fanny trat er bereits mit neun Jahren auf. 1820 wurde er mit Fanny Mitglied von Zelters Singakademie zu Berlin. Als Siebzehnjähriger komponierte Mendelssohn Bartholdy die Konzert-Ouvertüre zu Shakespeares "Sommernachtstraum" und hatte zu diesem Zeitpunkt bereits Goethe in Weimar und Cherubini in Paris beeindruckt.
Mendelssohn leitete mit seiner Wiederaufführung der Matthäus-Passion 1829 eine Bach-Renaissance ein. Nach Reisen nach Italien, London und Paris wurde er 1833 Musikdirektor in Düsseldorf. Ab 1835 leitete er das Leipziger Gewandhausorchester und machte die Stadt zu einem europäischen Musikzentrum. 1843 gründete er mit dem Leipziger Konservatorium das erste deutsche Musikkonservatorium.
In seinen der Romantik verpflichteten Kompositionen nehmen die fünf Sinfonien einen besonderen Platz ein: Die dritte ("Schottische Sinfonie") und vierte ("Italienische Sinfonie") verarbeiten dabei Eindrücke seiner Reisen. Mit Richard Wagner verband Mendelssohn eine schwierige Beziehung: Wagner verehrte Mendelssohn-Bartholdy zu Lebzeiten, ging aber nach dessen Tod in Distanz zu seinem jüdischen Komponistenkollegen, wovon seine Aufsätze "Das Judentum in der Musik" und "Über das Dirigieren" zeugen. Im 3. Reich eliminierten die Nationalsozialisten die Musik Mendelssohn Bartholdys aus den Konzertrepertoires.