1936 engagiert ihn Benny Goodman für sein Trio (nunmehr Quartett), dem er bis 1940 angehört. Danach spielte Hampton mit seiner eigenen Big Band, der zahlreiche Stars wie Dexter Gordon, Quincy Jones, Dinah Washington und Charles Mingus angehörten, zweieinhalb Jahrzehnte lang Jazz mit Rhythm’ and Blues-Einflüssen. Zu den erfolgreichsten Titeln gehörten "Flyin’ Home" und "Hamp’s Boogie-Woogie". Hampton sorgte bei seinen Auftritten mit Showeinlagen als "schnellster Schlagzeuger der Welt", "Zwei Finger-Pianist" und dem Schlachtruf "Hey-ba-ba-re-bop" für Stimmung im Publikum. Der seit 1995 auf einen Rollstuhl angewiesene Musiker erhielt 1997 von US-Präsident Bill Clinton die "Medal of the Arts", zwei Tage nachdem er bei einem Wohnungsbrand fast alle seiner Noten und sein Vibraphon verloren hatte.